1936年（昭和11年）2月20日、千葉県印旛郡臼井町（現：千葉県佐倉市）に4人兄弟の末っ子として生まれる。

生家は農家であったが、土地を貸し出し、父は町役場の収入役や助役をしていた。母は意志が強いしっかり者だったという。

幼少時代、長嶋茂雄は阪神タイガースの藤村富美男のプレーを見て野球選手を志すようになる。藤村への憧れから当時の茂雄は阪神ファンであった。

小学4年生のときに茂雄は野球を始めたが、終戦間もなくということもあり道具が揃えられず、ボールやグラブは母親の手作り。バットも青竹を割った手製のものであった。

小学校6年生のときに兄が所属していた地元の青年野球団に入団。兄の下で遊撃手として育てられた。茂雄は中学でも野球部に入部。

1951年、長嶋茂雄は佐倉第一高等学校に進学。2年生から4番打者を担う。茂雄は無名であったが、高校最後の南関東大会で推定飛距離107mの特大ホームランを放ち、野球関係者から注目を集めるようになる。

巨人からプロ入りのオファーもあったが、父親は茂雄の進学を希望し、勝手に断った。プロ入り志望の茂雄は激怒したという。

1954年、18歳の長嶋茂雄は立教大学経済学部に進学。同年、父親が急逝。一家の大黒柱を失い、茂雄は大学を中退してプロ入りすることも考えたが、母親から反対され断念。母親が行商をするなどして生計を支えた。

東京六大学野球において長嶋茂雄は首位打者を獲得するなど活躍。また、5シーズン連続でリーグベストナイン（三塁手）に選ばれた。

多くの球団が長嶋茂雄との接触を図り、本命は南海ホークスとされていた。しかし、母親から「せめて在京の球団に」と茂雄は懇願され、巨人への入団を決める。契約金は当時最高額の1800万円（南海は2000万円を提示）、年俸は200万円であった。

1958年4月5日、22歳の長嶋茂雄は対国鉄スワローズ戦に、3番サードで先発デビュー。国鉄のエース金田正一投手に4打席連続三振を喫したが、そのすべてが渾身のフルスイングであった。

長嶋はその2日後に初安打、4月10日に初ホームランを放つと、8月から川上哲治に代わる4番打者となり、チームのリーグ優勝に貢献。最終成績は、29本塁打・92打点を記録。本塁打王と打点王の二冠を獲得し、新人王に選ばれる。

翌年、1959年6月25日の対阪神戦は、日本プロ野球史上初の天覧試合（昭和天皇が観戦）。長嶋茂雄が劇的なサヨナラ・ホームランを放った。それまで大学野球が人気でプロ野球は軽んじられることもあったが、この試合からプロ野球の隆盛は始まったともいわれている。

なお、同試合では新人の王貞治もホームランを放ち、106回あったONアベック・ホームランの第1号となった。

2年目のシーズンは、打率.334を記録して長嶋茂雄は初の首位打者を獲得。その後も1961年のシーズンまで3年連続となる首位打者を獲得した。

1962年のシーズンは打率.288でリーグ5位に終わるが、本塁打と打点はリーグ2位、盗塁はリーグ3位を記録。本塁打王と打点王のタイトルはチームメイトの王貞治が獲得し、同年以降、長嶋と王は巨人の中軸打者としてON砲と称された。

巨人は1965年から1973年まで日本シリーズを9連覇し（V9）、この間、長嶋茂雄と王貞治はチームを代表するプレイヤーであった。

長嶋茂雄は1971年5月に史上5人目となる通算2000本安打を達成。1708試合での到達は、川上哲治に次いで歴代2位のスピード記録であった。

1972年はリーグ3位の92打点、リーグ4位の27本塁打を放った一方、打率はベストテンから漏れた。長嶋茂雄は同年からコーチを兼任。翌年の1973年シーズンも成績が下降した。

1974年10月12日、中日の優勝が決まり巨人のV10が消えた日、長嶋茂雄は現役引退を表明。引退試合で長嶋と王はホームランを放ち、最後（106回目）のONアベック・ホームランを記録した。

長嶋茂雄は「我が巨人軍は永久に不滅です」という言葉を残してプロ野球選手を引退した。